L’ADN n’est pas simplement stocké sous forme de séquence linéaire dans le noyau. Il est replié, bouclé et compacté en une structure tridimensionnelle complexe qui contribue à déterminer quels gènes sont actifs et lesquels restent silencieux.

De nouvelles recherches suggèrent que cette organisation est perturbée dans la maladie d’Alzheimer et qu’elle évolue également avec le vieillissement du cerveau. Ces résultats désignent la structure du génome comme un nouveau maillon essentiel reliant le vieillissement, l’activité génique et les maladies neurologiques.

Au-delà de la séquence d’ADN

Les scientifiques savent déjà que la santé peut être influencée par des modifications de la séquence d’ADN ainsi que par des marques chimiques qui y sont attachées.

Mais l’arrangement physique de l’ADN à l’intérieur du noyau joue aussi un rôle crucial. Une équipe de chercheurs a examiné si cette organisation tridimensionnelle était altérée dans la maladie d’Alzheimer et si ces changements étaient liés à des perturbations de l’activité génique.

L’étude s’est concentrée sur des tissus cérébraux post-mortem provenant de personnes âgées de 75 ans et plus. Dix d’entre elles étaient atteintes de la maladie d’Alzheimer, tandis que dix autres ne l’étaient pas.

Les chercheurs ont analysé plusieurs types cellulaires du cortex préfrontal, une région du cerveau qui subit des transformations majeures dans la maladie d’Alzheimer.

Un repliement différent de l’ADN dans la maladie d’Alzheimer

Les scientifiques ont constaté des différences structurelles nettes entre les cellules des deux groupes. Dans les échantillons Alzheimer, des segments d’ADN éloignés avaient davantage tendance à entrer en contact, tandis que les régions voisines interagissaient moins fréquemment.

Cela indique que l’organisation normale du génome était devenue moins ordonnée. Ces modifications résultaient de réarrangements de la chromatine, ce complexe d’ADN et de protéines qui remplit le noyau.

Une partie de la chromatine est fortement compactée et contient des gènes largement inactifs. D’autres régions sont plus ouvertes et renferment des gènes plus facilement accessibles pour la cellule. Normalement, ces différents types restent relativement séparés. Or, dans les cellules Alzheimer, ils se mélangeaient plus que d’ordinaire.

Une activité réduite des gènes neuronaux

Ces changements structurels n’étaient pas aléatoires. Un mélange plus important de la chromatine était lié à une baisse d’activité de plusieurs groupes de gènes impliqués dans le fonctionnement neuronal normal. Parallèlement, les gènes associés à la production d’énergie et au traitement de l’ARN devenaient plus actifs.

Ces profils suggèrent qu’un repliement altéré de l’ADN pourrait contribuer aux changements moléculaires déjà observés dans la maladie d’Alzheimer. L’étude ne prouve pas que la désorganisation du génome cause la maladie, mais elle ajoute un mécanisme supplémentaire par lequel les cellules cérébrales pourraient perdre leur fonction normale.

Le vieillissement présente des schémas similaires

Une autre étude a examiné des cellules de l’hippocampe, une région cérébrale essentielle à la formation et au rappel des souvenirs.

Les chercheurs ont découvert que l’organisation tridimensionnelle du génome devenait moins structurée avec l’âge. Ces modifications s’accompagnaient de variations de l’activité génique et des marques chimiques sur l’ADN. Pris ensemble, ces résultats indiquent que le vieillissement lui-même pourrait affaiblir progressivement l’organisation du génome. Cette perte de structure pourrait influencer les voies inflammatoires et contribuer au déclin des fonctions cérébrales au fil du temps.

Le vieillissement étant le principal facteur de risque de la maladie d’Alzheimer, le chevauchement entre ces deux schémas revêt une importance particulière.

Pourquoi la structure du génome est déterminante

Selon Jian Ma, directeur de l’étude, on ne peut comprendre la maladie d’Alzheimer en examinant une seule couche biologique à la fois. Il soutient que la structure tridimensionnelle du génome agit comme un système régulateur fondamental reliant la séquence d’ADN à l’activité des gènes. Cette perspective pourrait expliquer pourquoi la maladie d’Alzheimer entraîne des modifications si étendues, touchant de nombreux gènes et processus cellulaires.

Plutôt que de se concentrer uniquement sur les mutations ou sur des gènes isolés, les chercheurs devraient peut-être prendre en compte l’arrangement physique de l’ensemble du génome.

Une nouvelle orientation pour la recherche

Ces découvertes soulèvent plusieurs questions importantes. Les scientifiques doivent encore déterminer si les modifications de l’organisation de l’ADN sont une cause du dysfonctionnement cellulaire, une conséquence de la maladie, ou les deux à la fois. On ignore également si ce processus peut être ralenti, prévenu ou inversé. De futures études pourraient aider à identifier quels changements structurels apparaissent en premier et s’ils pourraient servir de marqueurs utiles du vieillissement cérébral ou de la progression de la maladie. Le message global est que la maladie d’Alzheimer pourrait impliquer non seulement des altérations du contenu de l’ADN, mais aussi des modifications de son organisation physique au sein de la cellule.

Comprendre cette couche cachée pourrait offrir une vision plus complète de la manière dont le vieillissement transforme le cerveau et pourquoi certaines cellules deviennent vulnérables à la neurodégénérescence.